精准医疗的“透视眼”——近红外二区荧光成像技术
生物医学影像技术是保障人类生命健康的重要基石之一。光学成像是其中的重要组成部分，已经在生物医学领域得到广泛应用，如病理组织免疫荧光检测，胃肠镜和膀胱镜等临床内镜检查，眼科和心血管造影，以及肿瘤荧光成像手术导航等。传统的荧光成像的波长大多集中在可见光（400—650nm）和近红外一区（650—900nm）范围，此波长范围存在严重的生物自发荧光干扰，并且活体组织（包括皮肤、血液、脂肪等）对该波段光子具有很强的吸收和散射作用，导致其极为有限的穿透深度和空间分辨率，无法满足深层组织下精准“可视化”的需求。这好比在雾霾天，光线被雾霾吸收和散射掉，使得人们无法看清远处的景象。而红外波段光往往具有更强的穿透性，如目前的红外热成像已被广泛应用于夜视和低能见度环境下的成像。研究表明生物活体组织对近红外二区（1000—1700nm）波段光的吸收和散射显著降低，因而近红外二区荧光具有更高的组织穿透深度和空间分辨率，这个成像窗口被誉为“活体光学透明窗口”，有望为疾病的诊疗提供更为精准的“活体光学成像”技术。
技术创新与突破
近红外二区荧光探针和成像设备是实现近红外二区荧光成像的必要条件。针对2009年国际上开始提出的近红外二区光学成像新技术，中国科学院苏州纳米所相关团队就在思考如何获得具有优异近红外二区荧光性质的探针，以解决这个新兴的光学窗口在应用中面临的重大挑战。2010年在国际上首次发现Ag2S量子点的近红外二区荧光性质，并根据半导体能带理论精准制备了Ag2Se、Ag2Te、AgAuSe等一系列近红外二区荧光量子点，建立了一种荧光波长可调谐、高量子产率、高生物相容性的银基近红外二区荧光量子点体系，为近红外二区荧光成像科学研究提供了一类理想的探针。
在近红外二区光学成像研究之初，市场上没有开展下游生物医学应用研究的相关近红外二区荧光成像设备。为了解决这一难题，研究团队通过光机系统建模与仿真，自主设计关键光学元器件，解决了光学元件近红外二区像差大、成像系统光学传递函数低等关键技术问题，“从无到有”自主研制出了近红外二区激光共聚焦、倒置和正置等荧光显微镜、小动物活体成像设备，以及兼容传统荧光和X射线成像的系列宽光谱（400—1700nm）和多模态成像设备，建立了跨分子—细胞—组织—小动物活体尺度的原位、实时荧光影像平台，有力推动该领域的创新发展。
生物医学应用与成效
基于近红外二区“活体光学透明窗口”的优势，近红外二区荧光成像技术已经深刻改变了光学成像技术的发展及其生物医学应用，并被誉为“下一代荧光影像技术”。
在肿瘤诊疗领域。外科手术切除是肿瘤治疗最重要的策略。目前，外科医师在术中主要通过肉眼观察、超声等方法确定肿瘤边界、残余病灶以及微小转移病灶，然而，这些方式存在手术切缘肿瘤易残留、难以实时发现微小转移灶等问题，导致肿瘤术后复发、转移率高，严重影响病人的预后和远期生存。近红外二区荧光成像技术由于其高穿透深度和高时空分辨率等特点，可以术中提供实时、动态影像导航，帮助外科医生准确地定位肿瘤边界，辅助术中精准切除肿瘤和发现隐匿微小转移灶，有效降低术后肿瘤复发，提高患者生存率。此外，在肿瘤快速病理检测方面，近红外二区荧光成像技术也已展现出巨大潜力。如通过发展荧光激活和信号放大等策略，开发了神经母细胞瘤“术旁”快速病理检测试剂，实现了快速（小于30分钟）、准确（大于95%）的病理诊断和微小隐匿肿瘤病灶（约0.2毫米直径）的高灵敏检测。
在药物筛选和评估领域。据统计，目前每个新药从研发到上市平均历时7—12年，平均耗资1亿—1.2亿美元，并且临床Ι期通过率仅为8%左右。药物在开发初期都需要先借助动物模型对药物的活性、毒性及代谢动力学进行评估和分析。传统的活体动物药物筛选，其药物分析需在离体下进行，由于实验动物的个体差异性以及复杂操作导致的实验误差，使得数据可靠性差，难以真实反映药物在活体中的动态代谢过程和疗效。利用近红外二区荧光高穿透深度和高时空分辨率的特点，建立了活体动物原位、实时的化疗药物和蛋白药物等分布、药代、药动及疗效分析的新型药物评估技术，有效避免了因动物批次和个体差异带来的误差，同时极大减少了人力和物力成本，加快新药的研发速度；针对干细胞及免疫细胞等新兴的活细胞药物，开发了移植干细胞在体内迁移、存活、分化等的多通道荧光评估技术，可原位获取干细胞安全性及疗效相关信息，为临床级干细胞的安全性评估和新疗法开发提供了活体、原位“可视化”技术；建立了化疗和免疫治疗过程中化疗药物和免疫细胞的原位、实时监测与调控新方法，突破了传统离体、断点式评估方法的局限性，为肿瘤“可视化”精准诊疗开辟了一条新途径。
未来展望与挑战
尽管近红外二区荧光成像技术有诸多优点，但是受限于临床用探针和成像设备的限制，目前主要集中在临床前研究。未来随着符合临床要求的近红外二区荧光探针以及宽场手术导航、内窥、光治疗仪等近红外二区光学医疗设备的开发和进入临床，相信近红外二区荧光成像技术将在术中肿瘤手术导航以及相关疾病的诊疗中起着越来越重要的作用。
此外，随着人工智能技术的快速发展，未来近红外二区荧光成像技术将有望结合深度学习和人工智能技术，进行自动化、智能化影像信息处理、分析及反馈控制，获取关键生理、病理信息，并结合数字孪生、虚拟现实、混合现实等显示技术以及智能手术机器人等治疗技术，培育出系列智慧医疗新范式，发展保障人民生命健康的新质生产力，为医疗技术带来新的变革。
（作者系中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所所长、研究员）
王强斌
来源：学习时报
